Significance of Tyrosine Kinase Inhibitors in the Treatment of Metastatic Breast Cancer

Breast Care (Basel). 2009;4(6):373-378. doi: 10.1159/000261705. Epub 2009 Nov 16.

Abstract

Preclinical and clinical trials suggest that tyrosine kinase inhibitors (TKI) could supplement current therapies in metastatic breast cancer (MBC). HER-2 inhibition is still a main focus. Numerous agents targeting the epidermal growth factor receptors EGFR and HER-2 are currently tested after previous trastuzumab treatment. Lapatinib targets HER-2 and EGFR. As monotherapy, clinical activity was low. Combined with cytotoxic agents, lapatinib showed good activity (overall response rate (ORR) 24-27%) and moderate toxicity. Neratinib, a pan-ErbB TKI, showed an ORR of 26%. Neratinib combined with trastzumab was well tolerated and active (ORR = 27%). After bevacizumab's proof-of-concept studies, anti-angiogenesis remains of importance. Sunitinib inhibits the vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR), the platelet-derived growth factor receptor (PDGFR), c-kit and the colony-stimulating factor 1 (CSF-1) receptor. Monotherapy is tolerated and moderately active in MBC. Combination trials are ongoing. Toxicities of docetaxel ± sunitinib were manageable (ORR 72.2%). Pazopanib targets VEGFR, PDGFR and c-kit. Pazopanib ± lapatinib was superior in combination (progression-free survival (PFS) = 27% vs. 19%). Axitinib has similar targets. Combined with docetaxel, it was superior compared to placebo (ORR 40% vs. 23%), with manageable toxicity. Imatinib inhibits PDGFR and c-kit. As monotherapy, it showed no clinical activity. Combination trials with chemotherapy are ongoing.

Zusammenfassung: Vorklinische und klinische Studien zeigen, dass Tyro-sinkinase-Inhibitoren (TKI) Standardtherapien beim metastasierten Mammakarzinom (MBC) ergänzen könnten. HER-2 ist als Therapieziel unverändert interessant. Etliche neue zielgerichtete Substanzen richten sich gegen die epithelialen Wachstumsfaktorrezeptoren EGFR und HER-2 und werden, nach vorhergehender Trastuzumab-Therapie, gerade in klinischen Studien getestet. Lapatinib inhibiert HER-2 und EGFR. Als Monosubstanz hatte es nur eine niedrige Aktivität. Kombiniert mit zytotoxischen Substanzen zeigte Lapatinib eine gute Aktivität (Gesamt-Response-Rate (ORR) 24-27%) und moderate Toxizitäten. Neratinib, ein Pan-ErbB-TKI, zeigte eine ORR von 26%. Kombiniert mit Trastuzumab wurde es gut toleriert und war aktiv (ORR = 27%). Nach den positiven Bevacizumab-Studien bleibt die Anti-Angiogenese im Blickpunkt. Sunitinib hemmt den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktorrezeptor (VEGFR), den Plättchen-Wachstumsfaktorrezeptor (PDGFR), c-kit und den Kolonien stimulierenden Faktor 1 (CSF-1)-Rezeptor. Die Monotherapie wurde vertragen und war mäβig effektiv. Kombinationsstudien laufen gerade. Die Toxizitäten von Docetaxel ± Sunitinib waren akzeptabel (ORR 72.2%). Pazopanib hemmt VEGFR, PDGFR und c-kit. Pazopanib ± Lapatinib war in der Kombination überlegen (progressionsfreies Überleben (PFS) = 27% vs. 19%). Axitinib hat ähnliche Targets und war mit Docetaxel dem Plazeboarm überlegen (ORR 40% vs. 23%), bei akzeptablen Nebenwirkungen. Imatinib blockt PDGFR und c-kit. Als Monotherapie hat es keine klinische Aktivität. Kombinationsstudien mit Chemothe-rapeutika laufen aktuell.