Major depressive disorder (MDD) is associated with a high rate of developing serious medical comorbidities such as cardiovascular disease, stroke, dementia, osteoporosis, diabetes, and the metabolic syndrome. These are conditions that typically occur late in life, and it has been suggested that MDD may be associated with "accelerated aging." We review several moderators and mediators that may accompany MDD and that may give rise to these comorbid medical conditions. We first review the moderating effects of psychological styles of coping, genetic predisposition, and epigenetic modifications (eg, secondary to childhood adversity). We then focus on several interlinked mediators occurring in MDD (or at least in subtypes of MDD) that may contribute to the medical comorbidity burden and to accelerated aging: limbic-hypothalamic-pituitary-adrenal axis alterations, diminution in glucocorticoid receptor function, altered glucose tolerance and insulin sensitivity, excitotoxicity, increases in intracellular calcium, oxidative stress, a proinflammatory milieu, lowered levels of "counter-regulatory" neurosteroids (such as allopregnanolone and dehydroepiandrosterone), diminished neurotrophic activity, and accelerated cell aging, manifest as alterations in telomerase activity and as shortening of telomeres, which can lead to apoptosis and cell death. In this model, MDD is characterized by a surfeit of potentially destructive mediators and an insufficiency of protective or restorative ones. These factors interact in increasing the likelihood of physical disease and of accelerated aging at the cellular level. We conclude with suggestions for novel mechanism-based therapeutics based on these mediators.
El trastorno depresivo mayor (TDM) tiene una alta frecuencia de asociación con el desarrollo de importantes comorbilidades médicas como enfermedad cardiovascular, accidentes vasculares, demencia, osteoporosis, diabetes y síndrome metabólico. Estas son patologías que de preferencia ocurren en la edad tardía de la vida y se ha propuesto que el TDM puede estar asociado con un “envejecimiento acelerado”. Se revisan algunos moderadores y mediadores que pueden acompañar al TDM y dar origen a estas condiciones médicas comórbidas. En primer lugar se revisan los efectos moderadores de los estilos psicológicos de adaptación, de la predisposición genética y de las modificaciones epigenéticas (por ejemplo, secundarias a la adversidad infantil). A continuación se revisan algunos mediadores interrelacionados que se presentan en el TDM (o al menos en algunos subtipos de TDM) que pueden incidir en la comorbilidad médica y en el envejecimiento acelerado: alteraciones del eje límbicohipotalámico-hipofisiario-adrenal, disminución de la función de los receptores de glucocorticoides, alteraciones en la tolerancia a la glucosa y en la sensibilidad a la insulina, excitotoxicidad, aumento del calcio intracelular, estrés oxidativo, un ambiente proinflamatorio, reducción de los niveles de neuroesteroides “contra-reguladores” (como alopregnanolona y dehidroepiandrosterona), disminución de la actividad neurotrófica y un envejecimiento celular acelerado que se manifiesta en alteraciones de la actividad de la telomerasa y acortamiento de los telómeros, lo que puede llevar a la apoptosis y la muerte celular. En este modelo, el TDM está caracterizado por un exceso de mediadores potencialmente destructores y una insuficiencia de los protectores o restauradores. Estos factores interactúan aumentando la posibilidad de enfermedad física y de un envejecimiento acelerado a nivel celular. Se concluye con propuestas de nuevas terapias basadas en los mecanismos que regulan estos mediadores.
Le trouble dépressif majeur (TDM) est associé à un taux élevé de comorbidités graves comme les pathologies card iovasculaires, les accidents vasculaires cérébrauxl (AVC), la démence, l'ostéoporose, le diabète et le syndrome métabolique. Ces pathologies surviennent habituellement tard dans la vie, et c'est pourquoi certains ont suggéré que le TDM pourrait être associé à un « vieillissement accéléré ». Dans cette revue, nous analysons plusieurs modérateurs et médiateurs pouvant accompagner le TDM et susceptibles de précipiter ces comorbidités. Tout d'abord, nous passons en revue les effets modérateurs des stratégies psychologiques d'adaptation (coping), des prédispositions génétiques et des modifications épigénétiques (par ex secondaires à des difficultés dans l'enfance). Nous nous consacrons ensuite à plusieurs médiateurs liés entre eux intervenant dans le TDM (ou au moins dans certains sous-types de TDM) qui pourraient contribuer à la charge comorbide et à l'accélération du vieillissement: modifications de l'axe limbo-hypophyso-hypothalamo-surrénalien, diminution de la fonction du récepteur des glucocorticoïdes, modification de la tolérance au glucose et de la sensibilité à l'insuline, excitotoxicité, augmentation du calcium intracellulaire, stress oxydatif, un milieu proinflammatoire, abaissement des taux des neurostéroïdes « contre-régulateurs » (comme l'alloprégnanolone et la déhydroépiandrostérone), diminution de l'activité neurotrophique et accélération du vieillissement cellulaire, se manifestant par des modifications de l'activité de la télomérase et par un raccourcissement des télomères, pouvant conduire à l'apoptose et à la mort cellulaire. Dans ce modèle, le TDM se caractérise par un excès de médiateurs potentiellement destructeurs et par une insuffisance de médiateurs protecteurs et restaurateurs. Ces facteurs interagissent en augmentant la probabilité de pathologie physique et de vieillissement accéléré à un niveau cellulaire. Nous concluons avec des suggestions concernant de mécanismes nouveaux pour des traitements s'appuyant sur ces médiateurs.