SETTING: TBM-KIDS is a phase I/II trial enrolling children with tuberculous meningitis (TBM) in three tertiary referral centers in India and Malawi.OBJECTIVE: To describe the challenges encountered in conducting the first randomized clinical trial of antimicrobial agents in pediatric TBM.DESIGN: The sources of the data were primarily monthly trial reports, non-enrollment case report forms, study diaries and registers maintained for recruitment, experiences shared by key team members during regular study calls and comments from site review visits. We reviewed, broadly categorized, and describe in detail the challenges encountered by study teams in trial implementation.RESULTS: Over 17 months, 3371 children with clinical presentations consistent with meningoencephalitis or undergoing lumbar puncture were assessed for eligibility; 21 (<1%) met enrollment criteria. We encountered challenges related to diagnosis, management of sick children, large catchment areas, adverse event attribution, concomitant medications, infrastructure requirements, expensive pediatric formulations with short expiry, and detection of treatment response in a highly variable disease across the age continuum. Training and adaptation of tools for neurocognitive and neurologic function assessment were necessary. Special care was undertaken to explain study participation to distraught caregivers and manage children longitudinally.CONCLUSION: Interventional trials in pediatric TBM are challenging but are critically important for improving the treatment of a disease that disables children physically, cognitively and emotionally. Sharing these challenges may help to address them more effectively as a TB research community and to advance treatments for this at-risk population.
CONTEXTE:: TBM-KIDS est un essai de phase I/II enrôlant des enfants atteints de méningite tuberculeuse (TBM) dans trois centres de référence tertiaires en Inde et au Malawi.
OBJECTIF:: Décrire les défis rencontrés dans la réalisation du premier essai clinique randomisé de médicaments antimicrobiens de la TBM pédiatrique.
SCHÉMA:: Les sources des données ont été en premier lieu les rapport mensuels de l’essai, des formulaires de rapport de cas non enrôlés, des journaux d’étude et des registres tenus pour le recrutement, des expériences partagées par les membres principaux de l’équipe lors d’appels réguliers pendant l’étude et les commentaires lors de visites des sites. Nous avons revu, rapidement cassé en catégories et décrit en détail les défis rencontrés par les équipes de l’étude dans la mise en œuvre de l’essai.
RÉSULTATS:: En 17 mois, 3371 enfants ayant une présentation clinique compatible avec une méningoencéphalite ou soumis à une ponction lombaire ont été évalués en vue de leur éligibilité; 21 (<1%) ont répondu aux critères d’enrôlement. Nous avons rencontré des défis liés au diagnostic, à la prise en charge des enfants malades, aux vastes zones de desserte, à l’attribution des effets secondaires, aux médicaments concomitants, aux exigences/besoins des infrastructures, au coût des formules pédiatrique de courte durée de conservation et à la détection de la réponse au traitement dans le cadre d’une maladie très variable avec l’âge. Une formation et une adaptation des outils d’évaluation de la fonction neurocognitive et neurologique ont été nécessaires. Nous avons fait particulièrement attention à expliquer la participation à l’étude à des parents éperdus et à prendre en charge les enfants dans la durée.
CONCLUSION:: Les essais d’intervention en matière de TBM sont un défi mais sont cruciaux pour améliorer le traitement de cette maladie qui entrâine chez les enfants un déficit physique, cognitif et émotionnel. Partager ces défis pourrait contribuer à les affronter de manière plus efficace comme une communauté de recherche en matière de TB, pour faire progresser la prise en charge de cette population à risque.
MARCO DE REFERENCIA:: El ensayo clínico TBM-KIDS es un estudio de fase I/II de niños con meningitis tuberculosa (TBM) en tres centros de referencia de atención terciaria en la India y Malawi.
OBJETIVO:: Describir las dificultades encontradas al llevar a cabo el primer ensayo clínico aleatorizado sobre los fármacos antimicrobianos en casos de TBM en pediatría.
MÉTODO:: Las principales fuentes datos fueron los informes mensuales del ensayo, los formularios de notificación de casos no incluidos, los cuadernos de datos del estudio y los registros mantenidos durante la inclusión de los participantes, las experiencias compartidas por los principales miembros del equipo durante las llamadas corrientes durante el estudio y los comentarios de las visitas de evaluación a los centros. Las dificultades se analizaron, se clasificaron en categorías amplias y se describieron en detalle los problemas encontrados por los equipos del estudio durante su ejecución.
RESULTADOS:: Durante 17 meses se evaluó la aptitude para participar en el ensayo de 3371 niños con cuadros clínicos indicativos de meningoencefalitis o en quienes se practicaba una punción lumbar; 21 niños cumplieron los criterios de inclusión (<1%). Se encontraron dificultades relacionadas con el diagnóstico, el tratamiento de los niños enfermos, las amplias zonas de cobertura, la atribución de los acontecimientos adversos, los medicamentos concomitantes, las necesidades de infraestructura, el alto costo de las formulaciones pediátricas con cortos periodos de caducidad y la detección de la respuesta al tratamiento de una enfermedad sumamente variable en las diferentes edades. Fue necesario utilizar herramientas de capacitación y adaptación para la evaluación de la función neurocognoscitiva y neurológica. Se tuvo especial cuidado en explicar a los cuidadores angustiados la participación al estudio y el manejo longitudinal de los niños.
CONCLUSIÓN:: Los estudios clínicos de intervención en casos de TBM en pediatría son difíciles de realizar pero de gran importancia para mejorar el tratamiento de esta enfermedad que causa discapacidad física, cognitiva y emocional. Compartir estas dificultades puede ayudar a la comunidad de investigación en tuberculosis a abordarlas con mayor eficacia y a proponer tratamientos dirigidos a estos grupos vulnerables de la población.