Unexplained sudden death in the young is cardiovascular in most cases. Structural and conduction defects in cardiac-related genes can conspire to underlie sudden cardiac death. Here we report a clinical investigation and an extensive genetic assessment of a Tunisian family with sudden cardiac death in young members. In order to identify the family-genetic basis of sudden cardiac death, we performed Whole Exome Sequencing (WES), read depth copy-number-variation (CNV) screening and segregation analysis. We identify 6 ultra-rare pathogenic heterozygous variants in OBSCN, RYR2, DSC2, AKAP9, CACNA1C and RBM20 genes, and one homozygous splicing variant in TECRL gene consistent with an oligogenic model of inheritance. CNV analysis did not reveal any causative CNV consistent with the family phenotype. Overall, our results are highly suggestive for a cumulative effect of heterozygous missense variants as disease causation and to account for a greater disease severity among offspring. Our study further confirms the complexity of the inheritance of sudden cardiac death and highlights the utility of family-based WES and segregation analysis in the identification of family specific mutations within different cardiac genes pathways.
Ungeklärte plötzliche Todesfälle bei jungen Menschen sind in den meisten Fällen kardiovaskulärer Natur. Struktur- und Leitungsstörungen auf Basis von kardialen Gendefekten können im Zusammenspiel dem plötzlichen Herztod zugrunde liegen. Im vorliegenden Beitrag wird die klinische und ausführliche genetische Untersuchung einer tunesischen Familie mit plötzlichem Herztod junger Angehöriger beschrieben. Mit dem Ziel, die familiäre genetische Basis des plötzlichen Herztods zu identifizieren, wurden eine Exomsequenzierung („whole exome sequencing [WES]“), ein Read-depth-copy-number-variation(CNV)-Screening und eine Segregationsanalyse durchgeführt. Sechs äußerst seltene pathogene heterozygote Varianten in den Genen OBSCN, RYR2, DSC2, AKAP9, CACNA1C, RBM20 und eine homozygote Spleicingvariante im TECRL-Gen, die mit einem oligogenischen Vererbungsmodell vereinbar waren, wurden identifiziert. Die CNV-Analyse ergab keine ursächliche CNV im Einklang mit dem Familienphänotyp. Insgesamt deuten die Ergebnisse stark auf einen kumulativen Effekt heterozygoter Missense-Varianten als Krankheitsursache hin, wodurch sich der höhere Schweregrad der Erkrankung unter den Nachkommen erklärt. Die vorliegende Studie bestätigt erneut die Komplexität der Vererbung des plötzlichen Herztods und unterstreicht den Nutzen der familienbasierten WES und Segregationsanalyse bei der Identifikation familienspezifischer Mutationen in verschiedenen kardialen genetischen Mechanismen.
Keywords: CNV; Calcium handling; Oligogenic inheritance; Sudden unexplained cardiac death; TECRL gene.